¿Es hoy el Alzheimer más frecuente que hace años?

La respuesta es sí y la explicación es muy clara. Cuanto más envejece la población, más enfermos de Alzheimer habrá.

Hay hoy en España más de seis millones de personas mayores de 65 años. El 10-12% padece Alzheimer, diagnosticado o no. Este porcentaje baja un poco en las regiones del sur y del este en relación con las del norte y del oeste, como ocurre en el conjunto de Europa. Pero, en conjunto, el número teórico de enfermos de Alzheimer al día de hoy en el estado español se mueve entre 640.000 y 768.000.

El porcentaje varía según la edad y crece casi exponencialmente con la misma: un 10% entre los de 70 años; un 20% entre los de 75 años; y, un 40% entre los de 80 años. Quizá por encima de los 90 años esta proporción ya no sigue creciendo. Hay que tener en cuenta que la población envejece más por arriba, es decir, aumenta más y más deprisa el grupo de 80 y más años que el grupo de 65 a 80 años.

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Quizá lo más importante, a efectos de planificación socio-sanitaria, no sea el número de enfermos en estos momentos (lo que se llama prevalencia de la enfermedad) sino el número de casos nuevos que ocurre cada año (la incidencia de la enfermedad). La incidencia es igualmente función de la edad. Aparece un caso nuevo por año entre mil personas de 70 años; un caso nuevo por año entre cien personas de 80 años; y, un caso nuevo por año entre diez personas de 90 años. Así, la prevalencia real será el número estimado en una fecha determinada más los casos incidentes desde entonces menos los fallecidos en ese tiempo.

¿Es el Alzheimer una enfermedad hereditaria?

El Alzheimer no es una enfermedad homogénea, es decir, que aparezca en todos los casos a la misma edad, que haya siempre antecedentes familiares, que se inicie en todos los enfermos con los mismos síntomas, que tenga una evolución fija, que avance siempre de la misma manera y que responda de igual forma a los medicamentos que ya existen.

Al contrario, el Alzheimer -como otras muchas enfermedades tales como la ateroesclerosis, el asma o la artritis- es una enfermedad heterogénea, compleja y multifactorial.

Es muy útil para la ciencia y aún para la opinión pública hacer una clasificación en cuatro grupos según la edad de aparición de los síntomas (antes o después de los 65 años) y según existan o no antecedentes familiares en el pedigrí del padre, de la madre o en la misma generación del enfermo (hermanos o hermanas), en los consanguíneos en primer grado. De manera que todo enfermo puede ser encuadrado en uno de estos grupos:

  • Inicio de los síntomas antes de los 65 años con antecedentes familiares.
  • Inicio de los síntomas antes de los 65 años sin antecedentes familiares.
  • Inicio de los síntomas después de los 65 años con antecedentes familiares.
  • Inicio de los síntomas después de los 65 años sin antecedentes familiares.

En 1991 se descubrió una familia inglesa con múltiples miembros afectados de Alzheimer, que tenía la particularidad de que los síntomas aparecían entre los 45 y 55 años, se agravaban mucho en pocos años, los enfermos morían pronto y el simple análisis del árbol genealógico mostraba que la enfermedad se transmitía de padres a hijos en todas las generaciones conocidas, fueran éstas hombres o mujeres. Era un típico ejemplo de enfermedad hereditaria autosómica dominante conforme a la primera ley de Mendel.

Los genetistas investigaron primero los cromosomas y luego los genes contenidos en ellos. Encontraron un gen mutado (que tiene un cambio en la secuencia de aminoácidos) en el cromosoma 21. Es el gen que ordena la formación de la proteína precursora de la amiloide.En seguida se detectaron familias con esta o parecida mutación genética en otros países del mundo.

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Unos años más tarde se descubrieron otras mutaciones en dos genes causantes de Alzheimer familiar, con herencia también autosómica dominante, inicio muy temprano de los síntomas (entre los 35 y 55 años) y de carácter rápidamente progresivo. Estaban situadas en los cromosomas 14 y 1 y, justamente por producir Alzheimer antes de la edad senil (que de manera convencional está fijado su comienzo a los 65 años), se llamaron genes de la presenilina 1 y de la presenilina 2, nombres que igualmente se dan a las proteínas que sintetizan las neuronas bajo sus órdenes (recuerde el axioma “un gen, un enzima”).

Todos los casos juntos de Alzheimer familiar autosómico dominante de inicio temprano (antes de los 65 años) no representan más que un 2% del total de casos de la enfermedad en todo el mundo. Son menos de 4.000 familias las que se han estudiado. En el 50% de enfermos pertenecientes a éstas se encuentra una de esas mutaciones (en el 30% la del gen de la proteína precursora de la amiloide y en el 70% restante las de los genes de las presenilinas). Pero, en el otro 50% de casos de Alzheimer familiar que comienza en edad presenil, todavía no se ha descubierto la mutación responsable. Cabe esperar que se encuentre próximamente.

Por tanto, recuerde que sólo en una mínima proporción de casos (se insiste, un 2%), el Alzheimer es puramente hereditario. Quien así enferma ha de recibir el gen mutado bien de su padre bien de su madre. El progenitor que transmite la mutación ha de padecer o haber padecido la enfermedad salvo que la mutación se origine en el propio enfermo (lo que se llama efecto fundador de mutación genética).

Se comprende muy bien que en este tipo de enfermos con Alzheimer que aparece antes de los 65 años, los científicos aconsejen realizar los llamados tests genéticos para comprobar si tienen una de las mutaciones ya conocidas o estudiar si aparecen otras nuevas. Esto coloca a estas personas y a sus familiares en una difícil situación psicológica (conocer o no su destino genético) que requiere, para encontrar la solución adecuada, contar con el asesoramiento de una especialista en consejo genético.

Ahora que se acaba de escribir el “libro de la vida”, la composición del genoma humano, es muy oportuno recordar que las investigaciones realizadas en los últimos diez años en estos enfermos y en estas familias con Alzheimer familiar autosómico dominante y síntomas que aparecen en torno a los 50 años ha permitido avanzar de manera prodigiosa en el conocimiento del mecanismo de por qué, cómo y dónde se inicia y se desarrolla la enfermedad. Hay que rendirles un homenaje por su contribución a la ciencia. Ellos accedieron a que se les realizaran tests genéticos, colaboraron para ir conociendo bien los síntomas que iban apareciendo y donaron sus cerebros para estudio. Gracias a ellos se pudieron desarrollar modelos de Alzheimer en el cerebro de ratones.

Se “inoculó” a estos animales el gen mutado (por eso se llaman ratones transgénicos) y se pudo ver que, cuando tenían entre seis y doce meses, los ratones ya no podían aprender determinadas pruebas de memoria y en sus cerebros aparecían depósitos de amiloide, placas, aunque no ovillos. Cuando una enfermedad tiene un modelo animal, el progreso en su conocimiento y la investigación de fármacos para su curación toman un paso acelerado.

Ojalá que la ciencia descubra pronto cómo prevenir el Alzheimer en los miembros de estas familias que, teniendo una mutación genética, es seguro que antes o después van a padecer la enfermedad.

¿Qué papel juega la genética en la inmensa mayoría de casos de Alzheimer (98%) cuyos síntomas se inician después de los 65 años?

En un enfermo en que los síntomas comienzan a aparecer después de los 65 años, según la regla y lo que se observa en el 98% de los casos de Alzheimer, puede haber o no antecedentes familiares. Es decir, puede que su padre, su madre o algún hermano o hermana haya padecido la enfermedad pero, el árbol genealógico no mostrará la presentación propia de la herencia autosómica dominante (50% de la descendencia enferma y 50% sana con respecto al Alzheimer).

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Que haya o no antecedentes familiares no es muy ilustrativo respecto al papel de la herencia. Existan otros casos en la familia (grupo llamado Alzheimer familiar de comienzo en edad tardía o senil) o no (grupo denominado Alzheimer de aparición esporádica e inicio tardío), en ambos casos puede influir la genética pero no como causa sino como mayor predisposición a padecer la enfermedad.

Se entenderá bien con el ejemplo del gen de la apolipoproteína E (llamada abreviadamente ApoE). En 1993, unos investigadores de la Universidad de Duke, en Carolina del Norte, cayeron en la cuenta de que los enfermos con Alzheimer tenían la variante llamada E4 del gen APOE con muchísima más frecuencia que las personas que no padecían la enfermedad. Es decir, poseer este alelo, procedente del padre, de la madre o de los dos, confiere a su portador un riesgo mucho más elevado de padecer Alzheimer y de que sus síntomas aparezcan antes (más cerca de los 65 que de los 75 años).

Hoy ya se sabe que este polimorfismo E4 del gen APOE condiciona la aparición de una proteína mala para la neurona y juega un papel importante en la producción del producto neurotóxico que es la amiloide beta. En cambio, las personas portadoras del gen APOE en su forma E2 o E3 tienen menos riesgo de padecer Alzheimer. Esos genes son protectores frente a la enfermedad. Se comprende, por tanto, que se busquen fármacos que inhiban la producción de E4 o promuevan la acción de E2 y E3.

Este fenómeno genético de la existencia en el genotipo de cada persona haya o no variantes de genes que favorecen la aparición de una determinada enfermedad (por ejemplo, cáncer de mama o de vejiga) es un hecho universal que afecta a toda la humanidad y será la base para encontrar medicamentos hechos a la medida de la genómica o de la genética de cada uno.

Pero, hay que tener muy claro qué significa ser portador de un factor genético de riesgo de Alzheimer. Quiere decir que tal portador tiene más predisposición, susceptibilidad o probabilidad de sufrir tal enfermedad pero, en modo alguno significa que es seguro que la vaya a padecer. De nuevo un ejemplo puede aclarar esto. Un sujeto recibe el gen E4 tanto de su padre como de su madre (los cuales pueden no haber tenido Alzheimer, ni el uno ni la otra). Ese sujeto es doblemente E4. Pues aún así puede vivir hasta los cien o ciento diez años sin presentar Alzheimer. Al contrario, otro sujeto no recibe gen E4 alguno, ni del padre ni de la madre, pero puede tener Alzheimer ya a los 65 años. En una palabra, se puede ser portador de E4 y no padecer jamás Alzheimer y, al revés, se puede contraer Alzheimer y no tener E4 alguno.

Actualmente se estudian alrededor de una docena de genes con sus variantes para ver cuáles confieren riesgo de Alzheimer y cuáles no. Puede llegar un día en que se pueda predecir, según el genotipo, quién va a tener la enfermedad y quién no. Pero, hoy por hoy, tal predicción no es posible. De ahí que el analizar en un individuo normal si tiene o no E4 no sirve para nada (salvo que se esté participando por propia decisión en una trabajo de investigación en cuyo caso el individuo no debe pagar ni un céntimo).

Otra cosa es el caso de una persona que ya presente síntomas sospechosos de Alzheimer. Entonces, y con las debidas precauciones, se puede buscar si tiene o no E4 porque, en caso positivo, puede ser más firme el diagnóstico en etapas muy iniciales.

Además de los factores genéticos de riesgo, ¿hay otros factores que favorecen la aparición del Alzheimer?

Ciertamente, sí. La edad es el factor más evidente. Luego, el sexo. El Alzheimer es más frecuente en las mujeres que en los hombres (la proporción es 1,6:1).

Las razones de este predominio femenino no están aún muy claras. Una de ellas podría ser que, con la menopausia, la mujer pierde el papel protector que los estrógenos tienen sobre las neuronas. Otra podría radicar en la mayor expectativa de vida que tienen las mujeres sobre los hombres.

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Se sigue discutiendo si el Alzheimer ocurre con más frecuencia en las personas con menor nivel de instrucción y menos años de escolaridad. Podría ser que a mayor nivel de aprendizaje hubiera mayor número de sinapsis y se alcanzará en la vida adulta mayor reserva cerebral. De esta manera, quien más tenga puede perder más sin que se note mucho. De todas maneras, más de un Premio Nobel ha padecido Alzheimer.

Aparte de que las personas con síndrome de Down están muy expuestas a padecer Alzheimer debido a esos tres cromosomas 21 que tiene, hay datos a favor de que esta enfermedad es más frecuente en las familias en las que hay un miembro downiano.

Entre los antecedentes personales de los enfermos de Alzheimer se encuentra el dato, con mayor frecuencia que entre la población sin esta enfermedad, de que han tenido un traumatismo craneal importante, con pérdida de conciencia durante algún tiempo. La conmoción o contusión cerebral puede inducir la formación de amiloide beta y una reacción inflamatoria a su alrededor.

El Alzheimer es más frecuente en familias en las que algún miembro ha sufrido demencia de cualquier tipo que en las que no se ha dado esta circunstancia. Este dato, interpretado al margen de toda consideración genética, podría poner de relevancia el papel del estilo de vida, medio rural o urbano, alimentación, exposición a tóxicos, etc. más uniformes en unas familias que en otras.

En muchos países se están realizando estudios epidemiológicos de poblaciones de un barrio, un distrito, una comarca, un pueblo o una ciudad que analizan muchos factores en muchos sujetos a lo largo de muchos años para ver si se asocian o no con la aparición de diversas enfermedades (infarto de miocardio, hipertensión arterial, etc.). De esta manera se encuentran asociaciones que, en muchos casos, no dejan de ser a primera vista curiosidades. El Alzheimer se ha asociado a pequeño tamaño de la cabeza, no haberse casado, ocupar los últimos lugares entre numerosos hermanos o vivir sin lazos sociales ni relaciones familiares en las últimas etapas de la vida.

Desde hace muchos años está cobrando importancia la relación entre el Alzheimer y los factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial, diabetes,  aumento de colesterol o de homocisteina, obesidad, tabaco, etc.), que son también factores de riesgo para que enfermen las arterias cerebrales y se produzcan infartos tanto en la corteza cerebral como en la sustancia blanca de los hemisferios y en los núcleos neuronales llamados ganglios basales. La sustancia amiloide beta del Alzheimer también se deposita en los pequeños vasos de las meninges y de la corteza cerebral, estrecha su luz y produce pequeños infartos en zonas corticales muy vulnerables. Si por una parte hay pequeños infartos diseminados por el cerebro que necrotizan cierta cantidad de tejido y por otra la degeneración neuronal propia del Alzheimer, hay más cantidad total de neuronas muertas.

Por esta razón, las personas que tienen a la vez pequeños infartos y lesiones de Alzheimer presentan síntomas más graves de demencia y el proceso puede evolucionar con mayor rapidez y mayor intensidad. Se entiende bien que hay que combatir con eficacia y estrecho control estos factores de riesgo, tanto para evitar que ocurra infarto de miocardio o infarto cerebral como para retrasar la aparición de síntomas de Alzheimer o mitigar su intensidad caso de que ya estén presentes.

¿Hay alguna circunstancia que proteja frente al Alzheimer?

Durante años se ha creído que el consumo de tabaco podía tener un efecto protector frente a esta enfermedad. Los análisis recientes han puesto de manifiesto que el consumo de tabaco no sólo no protege sino que se convierte en factor de riesgo significativo de Alzheimer.

La reducción del riesgo de padecer esta enfermedad se asocia al consumo crónico de anti-inflamatorios no esteroideos. Un estudio realizado en personas afectas de artritis reumatoide que habían recibido anti-inflamatorios de forma crónica mostró que la prevalencia entre ellas era significativamente menor que en la población general.

La terapéutica hormonal sustitutiva con estrogenos en mujeres menopáusicas se asocia a una menor prevalencia e incidencia de Alzheimer. En algunos estudios, la reducción de riesgo llega a ser del 30-50%.

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